Jim Jarmusch vender tilbake til antologiformatet med en tredelt historie om familiegjenforeninger, som kretser rundt temaer som aldring, forpliktelse og den emosjonelle ugjennomtrengeligheten til de som oppdro oss. Tre sett med voksne søsken reiser tilbake til barndomshjemmene sine – en falleferdig hytte i New Jersey, et velstelt rekkehus i Dublin, en parisisk leilighet – og hvert møte utfolder seg i Jarmusch’ karakteristiske, skjeve stil. I kapittelet «Father» spiller Adam Driver og Mayim Bialik pliktoppfyllende barn som besøker sin fremmedgjorte far, spilt med rufsete sjarm av Tom Waits. «Mother» flytter handlingen til Dublin, hvor Cate Blanchett og Vicky Krieps portretterer to ulikt stemte søstre som forsøker å gjennomføre et årlig tebesøk hos sin alltid bedømmende mor. Det siste kapittelet, «Sister Brother», følger tvillinger som sorterer gjennom sine avdøde foreldres liv, og avdekker historier de aldri kjente til. Historiene er løst forbundet med tilbakevendende visuelle motiver, men forblir ufullstendige: de er portretter av familiedynamikk snarere enn komplette historier. Jarmusch finner humor og melankoli i øyeblikk der kjærlighet og ubehag sameksisterer. Meditativ, tørrvittig og hjemsøkt av dødelighet; Father Mother Sister Brother tilbyr en stille refleksjon over den livslange oppgaven med å prøve – og ofte mislykkes i – å virkelig bli kjent med menneskene som står oss nærmest.